Per riformare definitivamente l’istituto e l’assistenza, nel 1821 il Duca estense Francesco IV nominò il giovane medico Antonio Galloni Direttore della Casa de’ pazzi degli Stati Estensi, col compito di riordinare l’Istituto e di destinarlo alla sola cura dei malati di mente.
Galloni, inviato a documentarsi nel grande manicomio di Aversa, iniziò un’importante opera di ristrutturazione del San Lazzaro: razionalizzare gli spazi, creare nuovi ambienti separati per uomini e donne, suddividere i pazienti in base alle tipologie di malattia.
Oltre a ciò, Galloni, seguace di Pinel (il medico che per primo a Parigi liberò dalle catene i malati di mente) si prodigò per umanizzare il trattamento dei malati, applicando la cosiddetta terapia morale: rieducare il malato attraverso orari regolari, disciplina e lavoro, a cui affiancare soggiorni estivi, passeggiate, attività culturali. Anche se contenzione e punizioni continuavano a essere considerati strumenti di persuasione e di recupero, si iniziava a credere alla possibilità di stabilire un rapporto fra medico e paziente, finalizzato alla rieducazione e alla guarigione.
Alla morte del Galloni, nel 1855, il San Lazzaro godeva di fama europea e i ricoverati, dai 21 del 1821, erano sono divenuti 233. Le tecniche del Galloni non furono applicate dal suo successore, Luigi Biagi, tanto che si svilupparono nell’ambiente psichiatrico grandi polemiche sulle miserevoli condizioni dell’Istituto, che provocarono le dimissioni di Biagi nel 1871.
Col successore Ignazio Zani (direttore 1871-1873) il San Lazzaro si rinnovò soprattutto dal punto di vista architettonico e strutturale.
1814 Congresso di Vienna e restaurazione del Ducato di Modena e Reggio
1821 Riorganizzazione del San Lazzaro e istituzione della Real Casa de’ Pazzi degli Stati Estensi
1855 Morte di Antonio Galloni, primo Direttore del San Lazzaro
1860 Bénédict Augustin Morel pubblica il Traité des maladies mentales